Auf dem Konzil von Chalcedon wird die monophysitische Lehre (wonach es nur eine Natur in der Person Christi gibt) als Ketzerei verurteilt (dagegen „Zwei-Naturen-Lehre“ als kirchliche Lehrmeinung). Politische Konsequenz ist die Isolierung der Kirche in Syrien und Ägypten (Gründung der Koptischen Kirche 457), wo der Monophysitismus stark bleibt.
Erste große Kirchenspaltung (Schisma) zwischen Ost und West (bis 519); Streitpunkt ist das Unionsedikt (482), mit dem der oströmische Kaiser Zenon zwischen den Monophysiten, deren Lehre von der Reichskirche verdammt wird, und den Anhängern der Lehre des Konzils von Chalcedon (451) vermitteln will.