Seit 1483 war die Krone – obwohl das Reich formal eine Wahlmonarchie blieb – praktisch erblich im Hause Habsburg, der stärksten Territorialmacht. Maximilian I., durch seine Ehe mit Maria von Burgund († 1482) auch im Besitz der Niederlande und der Freigrafschaft Burgund, nahm als Erster den Kaisertitel ohne Krönung durch den Papst an.

Das neue Weltgefühl der Renaissance und die Ideen des Humanismus ergriffen auch Deutschland. Die von Luther 1517 eingeleitete Reformation breitete sich rasch aus und wirkte weit über den religiösen Bereich hinaus. Sie beeinflusste den Reichsritteraufstand 1522/23 und den Bauernkrieg 1525, die beide blutig niedergeschlagen wurden. Auf dem Kaiserthron saß Karl V., durch Erbschaft (er war auch König von Spanien) Herr des größten Weltreichs seit Karl dem Großen. Hauptnutznießer der Reformation waren die Landesfürsten. Sie erhielten im Augsburger Religionsfrieden 1555 das Recht, die Religion ihrer Untertanen zu bestimmen. Die protestantische Konfession wurde als gleichberechtigt mit der katholischen anerkannt. Deutschland war damals zu 80% protestantisch, doch konnte die katholische Kirche in der Folgezeit viele Gebiete zurückgewinnen (Gegenreformation).

Die konfessionellen Gegensätze verschärften sich; es kam zur Bildung von Religionsparteien, der protestantischen Union (1608) und der katholischen Liga (1609). Ein lokaler Konflikt in Böhmen löste den Dreißigjährigen Krieg aus, der aus einem deutschen Religionskrieg zu einem europäischen Machtkampf wurde. Weite Teile Deutschlands wurden verwüstet und entvölkert. Im Westfälischen Frieden (1648) mussten Gebiete an Frankreich und Schweden abgetreten werden, die Schweiz und die Niederlande schieden endgültig aus dem Reichsverband aus, und die Landesfürsten erhielten alle wesentlichen Hoheitsrechte.